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2020年版《中國藥典》四部通則增修訂解讀系列二： 熱分析法
藥典相關(guān)
2020版《中國藥典》已于7月2日正式頒布，并于今年12月30日起正式實施。
2020版《中國藥典》對結(jié)晶性檢查法、藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則做進一步的修訂，熱分析法是研究藥物晶型的主要手段，本期咱們就來聊聊新修訂的熱分析法。
晶型研究的重要性
您知道為什么有些國產(chǎn)仿制藥和國外原研藥的藥效差異如此巨大嗎？
答案之一可能就是晶型不同！
因為同一藥物的不同晶型可能有不同的物理化學(xué)性質(zhì)(比如溶解度、溶出度、生物有效性等)從而影響到藥品的有效性、安全性或質(zhì)量。
藥品晶型質(zhì)量研究方法
1、差示掃描量熱儀DSC
DSC既可以定性進行晶型種類鑒別，也可以定量進行晶型含量分析，單一晶型僅有一個熔融吸熱峰，而多晶型藥品有一個以上的熔融吸熱峰。對于單一晶型和混晶原料建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，就可以快速獲得晶型含量的信息。當(dāng)然DSC也可用于結(jié)晶性檢查，晶態(tài)物質(zhì)在升溫過程中會有尖銳狀吸熱峰，而非晶態(tài)物質(zhì)沒有吸熱峰。
下圖3是氯磺丙脲DSC升溫測試曲線，根據(jù)文獻氯磺丙脲存在5種不同的晶型，每一種晶型的溶解性不同，這導(dǎo)致在人體中的釋放速率不同。通過DSC曲線的熔融溫度可以幫助我們快速判斷晶體的類型，其中熔點128 ℃和123℃分別是晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，也能清晰地看到藥物轉(zhuǎn)晶的過程。
2、熱重分析儀
熱重分析儀可用于假多晶型判定、吸附水和結(jié)晶水區(qū)別及定量、某些藥物的干燥失重或水分測定，同時熱重分析儀與質(zhì)譜儀聯(lián)用可用于樣品中結(jié)晶溶劑(含水)或其他可揮發(fā)性成分的定性、定量分析等。
通過TGA或者TGA/DSC可以快速地測定藥物中結(jié)晶水的含量和判定假多晶型，圖5是一個收錄在化學(xué)藥品對照品圖譜集的藥物結(jié)晶水測試的案例。吸附水的失去是一個漸進過程，而結(jié)晶水的失去則發(fā)生在特定的溫度或溫度范圍(與升溫速率有關(guān))，在此溫度由于失重率發(fā)生了突躍而呈臺階狀。結(jié)晶水的失去在熱重曲線上有失重臺階，而晶型熔融則沒有。結(jié)合熱重和熱流曲線，我們準(zhǔn)確地判定熱重曲線第1個失重臺階是結(jié)晶水，含量大概為4.9%，而熱流曲線第1個吸熱峰不是藥品中的某個晶型的熔融，而是結(jié)晶水或者說是假多晶型。
藥物結(jié)晶水含量測試
3、熱載臺顯微鏡分析法
熱載臺顯微鏡法可觀測藥品的物相變化過程，通過光學(xué)顯微鏡或偏光顯微鏡直接觀測并記錄程序溫度控制下樣品的變化情況?？梢暬男畔⒖梢詭椭覀兏玫匮芯克幤返墓坦剔D(zhuǎn)變、結(jié)晶等行為。
圖7是利用DSC 熱臺系統(tǒng)(圖6)將氯磺丙脲從135℃---以10℃/min分別降低到80℃、90℃和100℃恒溫，通過顯微鏡可觀察樣品結(jié)晶過程。由顯微熱臺拍攝的圖片我們看到隨著結(jié)晶溫度的提高，成核速率降低，但是晶體生長速率提高，晶胞變大。
隨著中國藥典對藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)日益提高，熱分析技術(shù)在制藥行業(yè)必將發(fā)揮越來越重要的作用。
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