（接上一篇）

4 凍干機冷凍干燥的基本過程

凍干基本過程：

制品的制備（前處理）：如藥物的培養(yǎng)、滅菌、分裝、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑選、清洗、切分、滅酶、分裝等。

制品的凍結（預凍）：將制品凍結成固態(tài)。

di一階段干燥（升華干燥）：將制品中的冰晶以升華方式除去。

第二階段干燥（解析干燥）：將殘留于制品的水分在較高溫度下蒸發(fā)一部分，使殘余水分達到預定要求。

密封包裝：已干制品一般應在真空或充惰性氣體條件下密封包裝，以利于儲存。

4.1 凍結過程

4.1.1 基本概念

藥品凍干之前，把需要凍干的藥液定量分裝在容器內(nèi)，一般是玻璃瓶或安瓿，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄些，然后放入凍干箱內(nèi)進行凍干。

凍結

容器與冷表面接觸后，產(chǎn)品底部溫度zui低，zui易產(chǎn)生冰核，溶液各位置的溫度分布不同，因而形成了不同的結構。

4.1.2 預凍冷源

干冰和yi醚混合

zui低可達-72℃；

液氮

zui低可達-196℃

壓縮式制冷機

單級壓縮機-30℃，雙級壓縮機可達-40~-60℃。兩級單級壓縮機組成的復疊式循環(huán)可達-60~-80℃，一個單級一個雙級-100℃。zui方便的冷源，幾乎所有生產(chǎn)用的凍干機均用此種冷源。

抽真空冷凍機

利用真空時，產(chǎn)品中水分吸收產(chǎn)品本身的熱量而蒸發(fā)，此時降低產(chǎn)品本身的溫度而凍結。

4.1.3 凍結方式

箱內(nèi)預凍法

直接把產(chǎn)品放置在凍干箱內(nèi)的多層隔板上，由凍干機的冷凍機進行冷凍。

箱外預凍法

低溫冰箱進行預凍。

反復預凍

共熔點溫度較低或結構比較復雜的粘稠產(chǎn)品在升華過程中，凍塊會發(fā)生軟化，并產(chǎn)生氣泡，在產(chǎn)品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結構，影響升華干燥和產(chǎn)品外觀。

分層凍結

多組分的凍干產(chǎn)品，為防止產(chǎn)品間的互相干擾，可在特殊的裝置中進行分層凍結。如果加入第二種溶液會使已凍的di一種溶液熔化，需在兩種溶液之間加一層惰性材料，以將兩種溶液分隔開。

離心式預凍

離心式凍干機就采用此方法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結。

4.1.4 凍結參數(shù)

預凍zui終溫度

預凍溫度應根據(jù)產(chǎn)品的共熔點來決定，多數(shù)產(chǎn)品的共熔點在-15℃~-30℃之間，預凍的zui終溫度應低于產(chǎn)品的共熔點溫度，通常要比共熔點低5~10℃。對無條件檢測共熔點時，一般將zui終溫度定為-40~-50℃。

瓶裝產(chǎn)品還應考慮凍干小瓶對凍干過程中溫度劇烈變化的承受能力。

預凍時間

適宜的預凍時間應確保抽真空之前所有的產(chǎn)品均已凍實，即保證抽真空時不致噴瓶，通常根據(jù)凍干機的情況來決定。

預凍速率

預凍時形成的冰晶大小會影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解度，所以應根據(jù)產(chǎn)品不同而試驗出一個*冷凍速率。

快速凍結法：一種是先將干燥箱隔板冷卻到-40℃左右，再將產(chǎn)品放入，稱為速凍。

緩慢凍結法：將產(chǎn)品放進干燥箱中后再開始對隔板降溫，這樣的冷凍過程稍長，溫度的變化比較緩慢，稱為慢凍。

4.1.5 退火

退火是指以一定的升溫速率把凍結產(chǎn)品溫度升至低于其熔點溫度的某一特定溫度，保持一段時間，然后再以一定速率降溫到凍結溫度的過程。退火是一個等溫過程，一般在Tg’以上的溫度進行。

退火的效果：

強化結晶

提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉變溫度

改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率

為了達到目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數(shù)。目前理論知識比較缺乏，對退火機理尚有疑問，退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)。

4.1.6 凍干保護劑

為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加適當?shù)幕钚晕镔|作為保護劑。這些保護劑通常需要具備四個特性：玻璃化轉變溫度高、吸水性差、結晶率低和不含還原基。

4.2 升華干燥

4.2.1 崩解溫度(collapsetemperature)

——產(chǎn)品發(fā)生塌陷的的臨界溫度，即凍干制品所能承受的zui高溫度。

凍干產(chǎn)品在升華干燥階段，已干層產(chǎn)品結構應該是疏松多孔的，以便凍結層升華出來的水蒸汽順利通過，使全部產(chǎn)品都能干燥。但有時當溫度上升到一定數(shù)值時，已干層構成的“骨架”剛性會降低而出現(xiàn)類似“塌陷”的現(xiàn)象，干燥產(chǎn)品出現(xiàn)發(fā)黏、比重增加等現(xiàn)象，導致堵塞了凍結層水蒸汽升華逸出的通路，阻止升華的進行，并引起凍結層產(chǎn)品溫度上升，當溫度上升至共晶點溫度以上時，產(chǎn)品會發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，使凍干失敗，這個臨界溫度叫做崩解溫度。

產(chǎn)品的崩解溫度由溶液的成分決定，即取決于產(chǎn)品本身的理化性質和保護劑種類，過低的崩解溫度會延長干燥時間。

4.2.2 凍干機真空冷凍干燥中的加熱方式

接觸供熱：溶液類產(chǎn)品凍結后形成的冰塊導熱性能好，采用擱板、玻璃瓶壁到產(chǎn)品的接觸供熱效果好；擱板用循環(huán)介質間接加熱，其板溫均勻，所以醫(yī)藥凍干機廣泛采用擱板接觸供熱的加熱方式

輻射加熱：應用也較多。

微波加熱：更適合于較厚的物料和具有較低的熱降解溫度或高附加值的物料，可使加熱周期大大縮短，加工成本低。

4.2.3 升華時的溫度限制

產(chǎn)品凍結部分的溫度應低于產(chǎn)品共熔點溫度；

產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或允許的zui高溫度(不燒焦或變性)；

zui高擱板溫度：在凍干過程中應控制擱板溫度，使產(chǎn)品溫度維持在共晶點以下10左右。

產(chǎn)品溫度與許多因素有關，如產(chǎn)品本身的性質、冷凝器制冷量與制冷面積、系統(tǒng)真空度等，因此擱板溫度控制在怎樣的水平，需根據(jù)實際情況定。

4.2.4 升華速率

——整個凍干過程中的一個重要參數(shù)，它直接影響整個凍干過程的時間。

通常提高升華速率的措施主要有：

提高已干層的導熱性能；

減小已干層的厚度；

改變干燥室的壓力；

盡可能提高升華溫度；

改進低溫冷凝的方法。

4.2.5 升華時產(chǎn)品溫度測定方法

接觸式測溫

這是凍干生產(chǎn)過程中常用的測溫方法，測溫元件一般為熱電偶或熱敏電阻，它只能準確反應所處局部位置的溫度狀況，若不插入凍干物品內(nèi)部，它不能測量出該物品內(nèi)部的溫度狀況；但插入凍干物品內(nèi)部，測溫元件附近的凍干物品的結構就被破壞，換句話說，導致在測溫元件局部的結構與凍干物品整體結構不同。

壓力測溫法

它是基于在平衡狀態(tài)下，冰晶溫度與其飽和蒸汽壓為單值函數(shù)這一基本規(guī)律，在升華干燥過程中，突然中斷從凍干室流向冷阱的水蒸氣流，通過測量凍干室內(nèi)壓力回升情況去推算升華界面的溫度。

這種方法是一種非接觸式測溫方法，既不破壞凍干樣品的結構，又能較準確的反應凍干移動升華界面的溫度，并可用于確定升華干燥終點。

電阻測量法

如果測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點的溫度；如果測得的電阻接近共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品溫度已接近或達到共熔點的溫度。

4.2.6 影響凍干機升華干燥過程的主要因素:

升華界面的溫度(或供熱量)和水蒸氣逸出產(chǎn)品的能力。

前者主要由擱板溫度和干燥箱的壓力(真空度)控制，后者主要由升華界面的溫度所對應的水蒸氣飽和壓力和箱內(nèi)空間的水蒸氣分壓差來決定。

故為提高凍干產(chǎn)品的質量和重現(xiàn)性，需控制擱板溫度、干燥箱的真空度和水蒸氣分壓

4.2.7 擱板溫度

在升華干燥階段，產(chǎn)品熱量主要來源于凍干箱的擱板。擱板溫度的高低應根據(jù)產(chǎn)品溫度、凍干箱的壓強（即凍干箱的真空度）、冷凝器溫度三個因素來確定。

在升華干燥的時，如果產(chǎn)品的溫度遠低于該產(chǎn)品的共熔

4.2.8 凍干箱內(nèi)的壓強

升華階段凍干箱內(nèi)的壓強應控制在一定的范圍之內(nèi)。盡管壓強低有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但壓強太低不利于傳熱，反而降低升華速率。

凍干箱內(nèi)的壓強是由空氣的分壓強和水蒸氣的分壓強組成的，因此要使用能測量全壓的熱真空計來測量真空度，而不宜使用壓縮式真空計。

4.2.9 決定升華時間長短的因素

①產(chǎn)品的品種

②凍干溶液的分裝厚度

③升華時提供的熱量

④瓶口阻力

⑤凍干機本身的性能

4.3 解析干燥

解析干燥是在一次干燥結束后，還殘存一部分吸附水和結合水，這些水分是未被凍結的，在一次干燥中不能被除去。

這部分水達到一定量時會為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長保存期，需要除去這些水分。這也是解析干燥的目的。

4.3.1 解析干燥時間影響因素

產(chǎn)品的品種

產(chǎn)品不同，干燥的難易程度不同，zui高允許溫度也不同。zui高允許溫度較高的產(chǎn)品，由于可維持的溫度更高，解析干燥的時間可相應縮短。

產(chǎn)品的含水量

含水量要求低的產(chǎn)品，干燥時間較長。產(chǎn)品的殘余水分的含量應有利于該產(chǎn)品的長期存放，太高太低均不適合。應根據(jù)試驗來確定。

凍干機的性能

在解析階段后期能達到的真空度高、冷凝器的溫度低、擱板溫差較小的凍干機，其解析干燥的時間可相對短些。

是否采用壓力控制法

如果采用壓力控制法，可改進傳熱，使產(chǎn)品達到zui高允許溫度的時間縮短，解析干燥的時間也縮短，通常此時控制凍干箱內(nèi)的真空度為20～30Pa。

4.3.2 確定干燥終點的方法

溫度趨近法

產(chǎn)品溫度常常用作確定干燥結束的指示器，它是一種間接測量方法。

真空度法

真空度法是利用壓力升高的快慢與殘余水分多少之問的相關關系來確定凍干終點的。

稱重法

稱重法是利用產(chǎn)品失重率與產(chǎn)品的含水量之間的關系來測定的。

濕度法

在常規(guī)產(chǎn)品溫度響應法不能給出準確信息時，可采用這種方法。

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